Svolta contro il tumore del pancreas: il farmaco che supera la chemioterapia e spegne le RAS

Studio internazionale di fase 3 apre una nuova prospettiva terapeutica per una delle neoplasie più aggressive

Per decenni è stato considerato uno dei bersagli più difficili da colpire dell'oncologia moderna. Oggi, però, un nuovo farmaco sperimentale potrebbe cambiare il corso della lotta contro il tumore del pancreas metastatico, una malattia che continua a essere associata a una delle prognosi più severe tra tutti i tumori solidi.

I risultati dello studio internazionale di fase 3 RASolute 302 mostrano infatti che daraxonrasib, una terapia orale di nuova generazione, è riuscito a quasi raddoppiare la sopravvivenza dei pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico già sottoposti a precedenti trattamenti, rispetto alla chemioterapia standard.

Un risultato che gli specialisti definiscono potenzialmente storico, perché ottenuto in una fase della malattia nella quale le opzioni terapeutiche sono limitate e i benefici clinici finora raggiunti sono stati modesti.

Una malattia ancora difficile da trattare

In Italia il tumore del pancreas interessa ogni anno circa 15 mila persone. La forma più frequente è l'adenocarcinoma duttale pancreatico, responsabile della grande maggioranza dei casi.

Si tratta di una neoplasia particolarmente insidiosa. I sintomi compaiono spesso tardivamente, la diagnosi avviene frequentemente quando la malattia è già avanzata e il tumore possiede una notevole capacità di sviluppare resistenza ai trattamenti.

Solo una minoranza dei pazienti riceve una diagnosi in una fase ancora operabile. Nelle forme metastatiche, invece, la chemioterapia rappresenta oggi il principale trattamento disponibile, ma dopo il fallimento delle prime linee terapeutiche le prospettive rimangono generalmente sfavorevoli.

È proprio in questo scenario che si inseriscono i risultati ottenuti da daraxonrasib.

Il "motore" genetico del tumore del pancreas

Alla base della ricerca vi è una delle più importanti scoperte biologiche degli ultimi decenni: il ruolo centrale delle proteine RAS nello sviluppo del carcinoma pancreatico.

RAS può essere immaginato come un interruttore molecolare. Quando funziona correttamente, si accende e si spegne per controllare la crescita delle cellule. Quando invece il gene che lo produce subisce una mutazione, l'interruttore rimane bloccato sulla posizione "acceso". La cellula continua così a ricevere segnali di proliferazione senza alcun controllo.

È proprio questo meccanismo che alimenta una parte enorme dei tumori umani, ma nel pancreas assume un'importanza ancora maggiore: oltre il 90% degli adenocarcinomi pancreatici presenta infatti alterazioni della famiglia RAS, in particolare del gene KRAS.

Nonostante la sua rilevanza biologica, per molti anni RAS è stato considerato un bersaglio praticamente impossibile da colpire con farmaci specifici. Da qui nasce l'interesse scientifico attorno a daraxonrasib.

Come funziona il nuovo farmaco

Daraxonrasib, noto anche con la sigla RMC-6236, appartiene alla nuova classe degli inibitori RAS(ON) multi-selettivi.

A differenza della chemioterapia tradizionale, che agisce in modo più generalizzato sulle cellule in rapida proliferazione, il farmaco è progettato per bloccare direttamente le proteine RAS nella loro forma attiva, interrompendo i segnali che consentono alle cellule tumorali di crescere, sopravvivere e diffondersi.

L'obiettivo è quindi colpire il meccanismo molecolare che alimenta la malattia, aprendo la strada a un approccio di medicina di precisione in un tumore che finora ha beneficiato meno di altri dei progressi delle terapie mirate.

Lo studio RASolute 302

La sperimentazione clinica ha coinvolto 500 pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico già trattato con precedenti linee terapeutiche.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere:

• daraxonrasib 300 mg per via orale una volta al giorno;
• oppure una chemioterapia standard scelta dagli oncologi sperimentatori.

La maggior parte dei pazienti, pari al 91,8%, presentava una mutazione RAS G12, una delle alterazioni genetiche più comuni nel tumore del pancreas.

Lo studio aveva come obiettivi principali la valutazione della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione della malattia.

Sopravvivenza quasi raddoppiata

I risultati hanno evidenziato un vantaggio clinico significativo.

Nei pazienti portatori di mutazioni RAS G12, la sopravvivenza globale mediana ha raggiunto 13,2 mesi con daraxonrasib contro 6,6 mesi con la chemioterapia.

In termini statistici, ciò si traduce in una riduzione del rischio di morte di circa il 60%.

Il beneficio è risultato evidente anche considerando l'intera popolazione dello studio:

Anche il controllo della malattia è apparso nettamente migliore.

Nei pazienti con mutazione RAS G12, la sopravvivenza libera da progressione ha raggiunto 7,3 mesi rispetto ai 3,5 mesi osservati con la chemioterapia.

Tutte le differenze registrate sono risultate statisticamente significative.

Sicurezza e tollerabilità

Oltre all'efficacia, lo studio ha valutato il profilo di sicurezza del trattamento.

Come avviene frequentemente nelle terapie oncologiche avanzate, eventi avversi sono stati osservati nella quasi totalità dei pazienti. Tuttavia, gli effetti collaterali più severi sono risultati leggermente meno frequenti con daraxonrasib rispetto alla chemioterapia.

Gli eventi avversi più comuni hanno incluso:

• rash cutaneo;
• stomatite e mucosite;
• nausea;
• diarrea.

Particolarmente rilevante il dato relativo all'interruzione definitiva del trattamento: solo l'1,2% dei pazienti trattati con daraxonrasib ha dovuto sospendere la terapia per tossicità correlata al farmaco, contro l'11,2% dei pazienti sottoposti a chemioterapia.

Un elemento importante in una malattia avanzata, nella quale mantenere il controllo dei sintomi e preservare la qualità di vita rappresentano obiettivi fondamentali.

Quando sarà disponibile

Nonostante i risultati incoraggianti, daraxonrasib rimane al momento un farmaco sperimentale e non è ancora autorizzato né negli Stati Uniti né in Europa.

Negli USA la Food and Drug Administration ha però concesso diversi riconoscimenti regolatori, tra cui la Breakthrough Therapy Designation e la Orphan Drug Designation, strumenti pensati per accelerare lo sviluppo di terapie innovative destinate a patologie con elevato bisogno clinico.

La FDA ha inoltre autorizzato un programma di Expanded Access che consente l'utilizzo del farmaco in pazienti selezionati mentre prosegue il percorso di valutazione.

Anche l'Agenzia europea per i medicinali ha espresso parere favorevole alla designazione di farmaco orfano.

Se l'iter regolatorio procederà positivamente, la disponibilità clinica in Europa potrebbe arrivare nei prossimi anni.

Anche l'Italia nella ricerca

Lo studio RASolute 302 ha visto la partecipazione di importanti centri oncologici italiani, tra cui:

• Istituto Europeo di Oncologia di Milano;
• Istituto Nazionale dei Tumori di Milano;
• Istituto Oncologico Veneto di Padova;
• Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana.

L'eventuale introduzione del farmaco nel Servizio sanitario nazionale richiederà successivamente la valutazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco per definire indicazioni, prezzo e rimborsabilità.

Un possibile cambio di paradigma

Daraxonrasib non rappresenta ancora una cura definitiva per il tumore del pancreas metastatico. Tuttavia, i risultati ottenuti segnano uno dei progressi più rilevanti degli ultimi anni in una patologia che ha beneficiato meno di altre dell'avvento delle terapie mirate.

Per la prima volta, un farmaco diretto contro la via di segnalazione RAS ha dimostrato in uno studio registrativo di fase 3 un vantaggio così marcato in termini di sopravvivenza per pazienti con carcinoma pancreatico metastatico già trattato.

La sfida futura sarà comprendere se questa strategia possa essere utilizzata in fasi più precoci della malattia o in combinazione con altre terapie per amplificarne ulteriormente l'efficacia.

Dopo anni in cui il "motore genetico" del tumore del pancreas sembrava irraggiungibile, la ricerca potrebbe aver finalmente trovato il modo di spegnerlo.

da: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2605555