Un vaccino contro il tumore del pancreas? I primi risultati fanno ben sperare

Uno studio di fase 1, il primo condotto nell’uomo sul vaccino mKRAS, diretto contro sei comuni mutazioni di KRAS, ha mostrato risposte persistenti dei linfociti T e un profilo di sicurezza favorevole nei soggetti ad alto rischio di sviluppare un adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Il vaccino ha indotto risposte sia dei linfociti T CD4+sia dei T CD8+ e, in alcuni pazienti, è stata osservata una riduzione o una completa scomparsa delle cisti pancreatiche. I risultati suggeriscono un possibile impiego preventivo del vaccino mKRAS nei soggetti ad alto rischio di PDAC.

Un vaccino peptidico diretto contro sei comuni mutazioni di KRAS, denominato mKRAS-VAX, ha dimostrato di indurre risposte durature dei linfociti T ed è risultato sicuro nei pazienti con predisposizione ereditaria all’adenocarcinoma duttale pancreatico e con anomalie pancreatiche rilevate agli esami radiologici. È quanto emerge da uno studio di fase 1, il primo condotto nell’uomo, identificato con il codice NCT05013216 e pubblicato sulla rivista Cancer Discovery.

Quali sono stati i principali risultati in termini di immunogenicità e sicurezza?

Entro 17 settimane dalla vaccinazione, nei pazienti è stato osservato un aumento mediano di 18,2 volte della risposta media complessiva dei linfociti T specifici contro mKRAS, con valori compresi tra 1,8 e 167,1, misurata mediante test IFNγ ELISpot ex vivo.

I ricercatori hanno classificato 18 pazienti su 20, pari al 90%, come responder immunologici, definiti dalla presenza di un incremento almeno 2,5 volte superiore rispetto al valore basale. Le risposte sono state rilevate in presenza di un’ampia varietà di alleli HLA e 10 pazienti su 20, il 50%, hanno sviluppato una risposta significativa contro tutti e sei gli antigeni mKRAS inclusi nel vaccino.

Gli antigeni che hanno indotto le risposte più elevate dei linfociti T sono stati G12A, con una mediana di 43,9 e un intervallo compreso tra 0,2 e 169,3; G12V, con una mediana di 33,7 e valori tra 1,8 e 242,7; e G12R, con una mediana di 21,8 e un intervallo tra 2,4 e 336,0.

Le mutazioni meno immunogene sono risultate G12D, con una mediana di 8,3 e valori compresi tra 0,4 e 104,4, e G13D, con una mediana di 9,1 e un intervallo tra 0,2 e 139,3.

La vaccinazione ha indotto risposte effettrici e di memoria sia dei linfociti T CD4+ sia dei T CD8+, sebbene le risposte CD4+ siano risultate generalmente più intense.

Sul piano della sicurezza, mKRAS-VAX ha mostrato un profilo favorevole. Tutti gli eventi avversi sono stati di grado 1 o 2. Reazioni nel sito di iniezione sono state osservate nell’85% dei pazienti. Gli eventi avversi correlati al vaccino più frequenti sono stati stanchezza, nel 70% dei casi, brividi, nel 40%, e sintomi simil-influenzali, anch’essi nel 40%. Tutti gli eventi si sono risolti spontaneamente e non sono emersi nuovi segnali di sicurezza.

Come è stato progettato lo studio?

Lo studio di fase 1 è stato condotto presso il Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center con l’obiettivo di valutare sicurezza e immunogenicità di mKRAS-VAX nei soggetti ad alto rischio di sviluppare un adenocarcinoma duttale pancreatico.

Per essere ammessi allo studio, i partecipanti dovevano rientrare in almeno uno dei tre gruppi ad alto rischio predefiniti, sulla base di una predisposizione familiare e/o germinale al PDAC.

Il vaccino mKRAS-VAX è composto da lunghi peptidi sintetici di 21 aminoacidi corrispondenti a sei delle mutazioni KRAS più comuni nel PDAC: G12D, G12V, G12R, G12A, G12C e G13D. I peptidi sono formulati con l’adiuvante poly-ICLC.

I pazienti hanno ricevuto il vaccino per via sottocutanea in cinque diversi siti di iniezione durante una fase iniziale di immunizzazione, alle settimane 1, 3 e 5, seguita da una singola dose di richiamo alla settimana 13.

L’età mediana dei pazienti arruolati era di 66,5 anni, con un intervallo compreso tra 46 e 81 anni. La maggior parte dei partecipanti, pari all’85%, aveva almeno un parente di primo grado con diagnosi di PDAC. Il 60% presentava inoltre una mutazione germinale.

Le mutazioni germinali più frequenti erano ATM, nel 20% dei pazienti, BRCA2, nel 15%, BRCA1, nel 10%, APC, nel 10%, e CDKN2A, nel 10%.

Che cosa è accaduto alle cisti pancreatiche dopo la vaccinazione?

Durante un follow-up mediano di 16,5 mesi, nessun paziente vaccinato ha sviluppato un adenocarcinoma duttale pancreatico o una lesione ad alto rischio tale da richiedere una resezione chirurgica.

In un’analisi radiologica esplorativa post hoc, condotta su 16 dei 20 partecipanti, in tre pazienti è stata osservata la completa scomparsa radiologica di una cisti, mentre altri tre hanno mostrato una regressione parziale di almeno 2 millimetri lungo l’asse maggiore della cisti. Le cisti rimanenti sono risultate stabili.

Nel gruppo vaccinato, il tasso di riduzione o scomparsa delle cisti è stato del 37,5%, rispetto al 6,8% osservato in un gruppo indipendente di soggetti non vaccinati con caratteristiche cliniche simili. La differenza è risultata statisticamente significativa, con un valore di P pari a 0,01.

Quanto sono durate le risposte dei linfociti T indotte dal vaccino?

Il sequenziamento longitudinale del recettore beta dei linfociti T, o TCRβ, ha mostrato che i clonotipi di cellule T indotti dal vaccino e presumibilmente specifici per mKRAS sono rimasti rilevabili fino a due anni dopo la vaccinazione iniziale.

Una mediana del 18,6% dei clonotipi emersi durante la fase iniziale di immunizzazione, con valori compresi tra il 7,4% e il 45%, ha mantenuto la reattività contro gli antigeni mKRAS al follow-up di uno o due anni.

L’espansione in vitro delle cellule mononucleate del sangue periferico conservate, o PBMC, ha inoltre permesso di identificare cellule T specifiche per mKRAS presenti in circolo a bassa frequenza, al di sotto della soglia di rilevazione del test ex vivo standard.

Questo dato suggerisce che le risposte immunitarie potrebbero persistere più a lungo di quanto emerga dal solo monitoraggio del sangue periferico.

Quali altri vaccini diretti contro KRAS sono in sviluppo nel tumore del pancreas?

Anche altre piattaforme vaccinali dirette contro mKRAS sono attualmente in fase di sviluppo per il PDAC.

In precedenza, CancerNetwork® aveva riportato che ELI-002 7P, un vaccino anfifilico progettato per raggiungere i linfonodi, aveva indotto risposte dei linfociti T specifiche per mKRAS nel 99% dei pazienti valutabili nello studio di fase 2 AMPLIFY-7P, identificato con il codice NCT05726864.

Le risposte sono state osservate anche in pazienti con profili HLA differenti