Rischio Trombosi da vaccino, potrebbe essere minore grazie alla manovra di Lesser. Ecco perché

Gli scienziati stanno cercando di capire perché un piccolo numero di persone sviluppi un misterioso disturbo della coagulazione dopo aver ricevuto un vaccino COVID.

Una persona su 50 mila, di età inferiore ai 50 anni ha sviluppato un disturbo della coagulazione dopo aver ricevuto un vaccino AstraZeneca, mentre i casi di trombosi riscontrati dopo la somministrazione del Janssen diJohnson&Johnson (sempre a vettore virale) sarebbero circa 20 casi su quasi 18 milioni.

Il meccanismo che collega alcuni tipi di vaccino all'insorgenza di trombosi estremamente rare e atipiche è ancora parecchio incerto. Qualche giorno fa, un articolo pubblicato sulla rivista scientifica Nature ha messo in fila tutto quello che i ricercatori hanno scoperto finora.

Concetti di coagulazione

Quando è comparsa la VITT (trombocitopenia immune indotta da vaccino),  l'insolita costellazione di sintomi è stata immediatamente familiare ad alcuni ematologi, in particolare a quelli con esperienza nel trattamento di persone con una rara reazione all'eparina, un farmaco anticoagulante. Tale sindrome, chiamata HIT, è caratterizzata anche da una bassa conta piastrinica e talvolta dalla presenza di coaguli.

L'HIT è causato dall'eparina, una molecola caricata negativamente, che si lega a una proteina caricata positivamente chiamata fattore piastrinico 4 (PF4) che viene prodotta dalle piastrine per promuovere la coagulazione. In alcune persone, il sistema immunitario vede questo complesso come estraneo e sviluppa anticorpi contro di esso.

Vaccini COVID e sicurezza: cosa dice la ricerca

Questi anticorpi possono anche legarsi e attivare le piastrine, preparandole ad aggregarsi e innescare la coagulazione. I coaguli possono ostruire importanti vasi sanguigni e la condizione può essere fatale, sebbene alcuni trattamenti migliorino le possibilità di sopravvivenza.

Solo una manciata di laboratori in tutto il mondo studiano l'HIT e quelli che lo fanno si sono dati da fare per ottenere campioni dalle poche persone a cui era stata diagnosticata la VITT. Quando i ricercatori hanno analizzato i campioni, era chiaro che i destinatari del vaccino che avevano questa misteriosa reazione di coagulazione producevano anche anticorpi contro il proprio PF4.

Ingredienti sospetti

Qualcosa nel vaccino o nella risposta dell'organismo ad esso deve essere vincolante al PF4, ma cosa? La trombosi è stata collegata a due vaccini COVID-19, che utilizzano entrambi adenovirus inattivati  come "vettore" per trasportare un gene che codifica per una proteina del coronavirus, chiamata spike, nelle cellule umane. Una volta lì, il gene viene espresso e la proteina viene prodotta. Il sistema immunitario rileva il picco e genera anticorpi contro di esso che sono cruciali per la protezione contro l'infezione da coronavirus.

Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che le impurità nei vaccini rimaste dal processo di produzione - come frammenti di DNA che galleggiano nella soluzione o proteine nel brodo usato per far crescere il virus - interagiscano con PF4 per generare i coaguli che vengono poi presi di mira dagli anticorpi .

Altri pensano che il colpevole possa essere l'adenovirus stesso. Lavori precedenti hanno dimostrato che gli adenovirus possono legarsi alle piastrine e innescare la loro deplezione nei topi. È concepibile che quei topi potrebbero anche aver sviluppato coaguli se fossero stati seguiti più a lungo, afferma Maha Othman, che studia la coagulazione del sangue alla Queen's University di Kingston, in Canada, ed è stata l'autrice principale dello studio.

Prima della pandemia di COVID-19, i vaccini a base di adenovirus venivano sviluppati contro infezioni come l'HIV e l'Ebola, ma non erano ancora stati utilizzati in grandi popolazioni. Non ci sono state segnalazioni che questi vaccini abbiano prodotto una condizione simile alla trombosi; tuttavia, non sono stati testati in quasi tutte le persone che hanno ricevuto il vaccino Oxford-AstraZeneca COVID-19.

L'ematologo Mitesh Borad della Mayo Clinic di Phoenix, in Arizona, e i suoi colleghi hanno analizzato la struttura dell'adenovirus degli scimpanzé utilizzato nel vaccino Oxford-AstraZeneca e hanno determinato che ha una forte carica negativa. Le simulazioni molecolari suggeriscono che questa carica, combinata con aspetti della forma del virus, potrebbe consentirgli di legarsi alla proteina PF4 caricata positivamente. In tal caso, potrebbe innescare una cascata molto simile alla rara reazione all'eparina, afferma Borad, anche se resta da vedere se ciò accadrà.

In che modo un vaccino COVID può causare coaguli di sangue?

Qualora il problema fosse la carica negativa dell’adenovirus, questi ultimi potrebbero essere progettati per ridurre la loro carica negativa, mentre alcuni sono meno caricati negativamente di altri; l'adenovirus Ad26 utilizzato nel vaccino J&J COVID-19 non ha la stessa carica del virus dello scimpanzé, il che potrebbe spiegare perché la trombosi sembra essere meno comune nei destinatari del vaccino J&J. E finora, non è stato segnalato alcun collegamento alla trombosi per il vaccino Sputnik V COVID-19, che utilizza sia Ad26 che un altro adenovirus chiamato Ad5 che ha ancora meno carica negativa, aggiunge.

Poi c'è la proteina spike stessa. Un team di ricercatori si è chiesto se gli anticorpi che si legano al PF4 nelle persone con trombosi, siano un sottoprodotto non intenzionale della risposta immunitaria del corpo al picco. Ma hanno scoperto che gli anticorpi PF4 non possono legarsi ad esso, suggerendo che non fanno parte della risposta immunitaria alla proteina virale.

Il ricercatore sul cancro Rolf Marschalek della Goethe University di Francoforte in Germania e i suoi colleghi hanno dimostrato che i frammenti di RNA che codificano il picco possono essere tagliati e ricuciti insieme in modi diversi nelle cellule umane; alcune di queste forme, chiamate varianti di splicing, possono generare proteine spike che entrano nel sangue e quindi si legano alla superficie delle cellule che rivestono i vasi sanguigni . Lì provocano una risposta infiammatoria che si riscontra anche in alcune infezioni da SARS-CoV-2, che nelle persone gravemente colpite può portare alla formazione di coaguli.

E il tasso inferiore di coaguli nel vaccino di J&J rispetto a quello di Oxford-AstraZeneca potrebbe essere dovuto al fatto che la versione dello spike generata dal vaccino J&J è stata progettata per rimuovere i siti che consentono all'RNA di essere processato in varianti di giunzione, afferma Marschalek.

Marschalek pensa che se questa idea fosse confermata, allora il vaccino Oxford-AstraZeneca e altri vaccini a base di adenovirus potrebbero essere resi più sicuri se le loro versioni di spike fossero progettate in modo simile.

La somministrazione

Un possibile fattore che influenza la sicurezza dei vaccini adenovirali è il modo in cui vengono somministrati. I vaccini COVID-19 vengono somministrati come iniezioni nel muscolo, ma se l'ago perfora una vena, il vaccino potrebbe entrare direttamente nel flusso sanguigno. Leo Nicolai, un cardiologo dell'Università Ludwig Maximilian di Monaco di Baviera, in Germania, e i suoi colleghi hanno scoperto in uno studio sui topi che le piastrine si aggregano insieme all'adenovirus e si attivano quando il vaccino Oxford-AstraZeneca viene iniettato nei vasi sanguigni, ma non quando viene iniettato nel muscolo.

È possibile, afferma Nicolai, che in rare occasioni un vaccino venga inavvertitamente iniettato in una vena, come è stato fatto nei precedenti studi sui topi che hanno scoperto che l'adenovirus potrebbe legarsi alle piastrine. In tal caso, molti casi di trombosi potrebbero essere evitati chiedendo ai vaccinatori di eseguire la manovra di Lesser. Questa è già una pratica standard in alcuni paesi e la Danimarca l'ha aggiunta alle sue linee guida ufficiali per la somministrazione del vaccino COVID-19.