Utilizzo di metotrexato e folati: incidenza di mortalità in soggetti positivi covid. Lo studio

In un recente studio pubblicato preliminarmente sul sito medRxiv*, i ricercatori hanno valutato se l'uso di acido folico o metotrexato ha un impatto sul rischio di diagnosi della malattia di coronavirus 2019 (COVID-19) o sulla mortalità associata nel Regno Unito (Regno Unito).

Una β-vitamina chiamata folato ha funzioni vitali nel trasferimento di unità di carbonio nel metabolismo intermedio nei mitocondri. Inoltre, è coinvolto in varie reazioni come la produzione di metionina dall'omocisteina e la sintesi di acido desossiribonucleico (DNA) e acido ribonucleico (RNA).

Precedenti studi hanno stabilito che il metabolismo dei folati è coinvolto nell'infettività del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave. Pertanto, i farmaci che influenzano il metabolismo dei folati possono influenzare la probabilità della diagnosi e degli esiti di SARS-CoV-2, inclusa la mortalità.

A proposito dello studio

Nel presente studio, i ricercatori hanno determinato se le prescrizioni di metotrexato o acido folico da sole o combinate fossero collegate a una probabilità più alta o più bassa di diagnosi di SARS-CoV-2 o mortalità associata, rispettivamente, in un'ampia coorte del Regno Unito basata sulla popolazione. 

I ricercatori hanno condotto l'indagine caso-controllo su COVID-19 utilizzando la coorte della biobanca britannica (UKBB) basata sulla popolazione. Le informazioni, inclusi i dati sulle prescrizioni di medicina generale per il periodo 2019-2021, sono state raccolte per 380.380 partecipanti all'UKBB. Inoltre, i dati medici aggiornati sono stati recuperati il 13 dicembre 2021.

La diagnosi di COVID-19 è stata effettuata utilizzando i seguenti criteri: 1) un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) positivo per SARS-CoV-2 o 2) decima revisione del codice di classificazione internazionale delle malattie (ICD-10), U07.1 che indica confermato SARS-CoV-2 o U07.2 per possibile COVID-19 in ospedale o record di morte. Dei 26.003 soggetti con COVID-19 identificati utilizzando i criteri sopra menzionati, 820 avevano COVID-19 come causa nota di morte. 

I dati sono stati analizzati mediante modelli statistici di regressione logistica aggiustati per sesso, età, etnia, fumo, indice di massa corporea (BMI), indice di deprivazione di Townsend, presenza di anemia falciforme, artrite reumatoide (RA), uso di statine, integratori di ferro, e anticonvulsivanti.

Risultati dello studio

I risultati indicano che i soggetti a cui è stato prescritto acido folico avevano alte probabilità di diagnosi di COVID-19 rispetto a quelli senza metotrexato o in associazione con acido folico. La prescrizione di metotrexato con o senza acido folico non ha aumentato le possibilità di diagnosi di COVID-19 poiché la proporzione di riceventi metotrexato con diagnosi di SARS-CoV-2 era paragonabile agli individui che non stavano assumendo nessuno dei farmaci valutati nello studio. 

Gli individui in un modello completamente adattato che assumevano la supplementazione di acido folico hanno dimostrato un'associazione positiva con la mortalità in seguito alla diagnosi di COVID-19. Nel dettaglio, coloro che consumavano acido folico avevano rispettivamente un rischio di 1,5 e 2,6 volte di diagnosi di COVID-19 e morte correlata a SARS-CoV-2, rispetto a coloro che non assumevano questo farmaco.

Inoltre, la prescrizione di metotrexato in combinazione con acido folico non ha elevato il rischio di mortalità associata a COVID-19. Inoltre, la combinazione di metotrexato con acido folico potrebbe ridurre il rischio di diagnosi di SARS-CoV-2 e morte associata a COVID-19 indotta dall'acido folico poiché le coorti sulla combinazione di acido folico e metotrexato non hanno aumentato il rischio di diagnosi di SARS-CoV-2 o COVID-2 -19 morte correlata. 

Questa scoperta indica che la fornitura di folati ha migliorato la replicazione di SARS-CoV-2 e l'utilizzo di un farmaco antifolato come il metotrexato ha potenzialmente ridotto questo effetto avverso. I ricercatori non sono riusciti a stimare il rischio di mortalità correlata a COVID-19 in coloro che assumono il metotrexato da solo a causa delle piccole dimensioni di quella coorte.

Conclusioni

I risultati dello studio rafforzano l'ipotesi che alti livelli di folato risultanti dall'integrazione di acido folico abbiano portato a maggiori possibilità di acquisire un'infezione e mortalità clinicamente rilevabili da SARS-CoV-2 dopo la diagnosi di COVID-19. Tuttavia, la generalizzabilità dei risultati attuali è limitata agli individui di età superiore ai 45 anni ea quelli di etnia bianca europea della popolazione del Regno Unito.

Tuttavia, lo studio fornisce informazioni cruciali per studi futuri che valutano l'impatto della supplementazione di acido folico sulla morbilità e mortalità associate a COVID-19, specialmente durante la gestazione e gli individui che assumono anticonvulsivanti che richiedono acido folico supplementare.

Sebbene un livello eccessivo di acido folico aumenti la replicazione di SARS-CoV-2, come visto nel presente studio, livelli inadeguati di acido folico determinano una ridotta resistenza dell'ospite all'infezione da SARS-CoV-2, come indicato da indagini precedenti. Combinando entrambe le osservazioni, un intervallo ottimale di stato fisiologico dei folati può essere correlato alla resistenza dell'ospite a SARS-CoV-2 e alla gravità della malattia.

Nel complesso, lo studio dimostra un alto rischio di diagnosi di SARS-CoV-2 e morte associata in coloro che assumono acido folico rispetto a quelli senza questo farmaco e suggerisce che la co-somministrazione di metotrexato con acido folico potrebbe attenuare questo rischio. Ulteriori indagini esplorando l'impatto dello stato dei folati e dell'assunzione di acido folico sulla suscettibilità all'infezione da SARS-CoV-2 e alle sue complicazioni fatali è giustificato.