Cure Covid 19. Gravità della malattia e farmaci consigliati. Ecco le novità

L'OMS ha aggiornato le sue linee guida sulle terapie COVID-19 per includere il plasma convalescente. Questo è il settimo aggiornamento, che incorpora tutte le nuove raccomandazioni sulle terapie COVID-19. La novità è quella che riguarda il plasma convalescente: per i pazienti COVID-19 non gravi, l'OMS ne sconsiglia l'uso, mentre dovrebbe essere utilizzato solo all'interno di studi clinici per pazienti COVID-19 gravi e critici.

Definizione della gravità della malattia

Covid 19 critico— Definito dai criteri per la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), sepsi, shock settico o altre condizioni che normalmente richiederebbero la fornitura di terapie di sostegno vitale come la ventilazione meccanica (invasiva o non invasiva) o la terapia vasopressoria .

Covid-19 grave— Definito da uno qualsiasi di questi segni:

Saturazione di ossigeno <90% sull'aria ambiente*

Segni di grave distress respiratorio (uso dei muscoli accessori, incapacità di completare frasi complete e, nei bambini, estrazione molto grave della parete toracica, grugniti, cianosi centrale o presenza di altri segni di pericolo generale).

Covid-19 non grave— Definito come l'assenza di qualsiasi segno di covid-19 grave o critico.

Il GDG ha osservato che la soglia di saturazione di ossigeno del 90% per definire il covid-19 grave era arbitraria e dovrebbe essere interpretata con cautela quando si definisce la gravità della malattia. Ad esempio, i medici devono usare il loro giudizio per determinare se una bassa saturazione di ossigeno è un segno di gravità o è normale per un dato paziente con malattia polmonare cronica. Allo stesso modo, una saturazione del 90-94% è anormale (in pazienti con polmoni normali) e può essere un segno precoce di una malattia grave se il paziente ha una tendenza al ribasso.

Plasma Convalescente

Il trattamento con plasma convalescente comporta il trasferimento di anticorpi neutralizzanti prodotti in modo endogeno presenti nel plasma da pazienti precedentemente infetti e guariti in pazienti con infezione attiva. Le concentrazioni (titolo) degli anticorpi neutralizzanti presenti nel plasma convalescente sono molto variabili tra i donatori e sono disponibili varie metodologie per misurare i livelli anticorpali.

Si consiglia di non somministrare plasma convalescente per il trattamento di pazienti con covid-19 non grave (raccomandazione forte)

Una combinazione di prove, valori, preferenze e fattibilità ha contribuito alla forte raccomandazione contro il plasma convalescente nei pazienti con covid-19 non grave. Il GDG ha osservato che, sebbene non sia dimostrato nel riepilogo delle prove, esiste sempre un potenziale rischio di danni con la trasfusione di emoderivati. Ancora più importante, dato che non è stato dimostrato alcun beneficio in nessuno degli esiti critici o importanti per il covid-19 non grave.

Si raccomanda di non somministrare plasma convalescente per il trattamento di pazienti con covid-19 grave o critico, tranne nel contesto di uno studio clinico

Data la scarsa certezza dell'evidenza che suggerisce un effetto minimo o nullo sulla mortalità, sulla ventilazione meccanica o sul tempo al miglioramento dei sintomi, con possibili danni associati (sebbene non sia dimostrato nel riepilogo dell'evidenza, c'è sempre un potenziale danno con la trasfusione di emoderivati), il Il GDG ha convenuto che ulteriori ricerche su questi risultati importanti per il paziente sarebbero preziose. La raccomandazione è di utilizzare il farmaco solo nell'ambito di studi clinici.

Casirivimab-imdevimab (anticorpi monoclonali neutralizzanti)

Casirivimab e imdevimab sono due anticorpi completamente umani (REGN10933 e REGN10987) che si legano alla proteina spike di SARS-CoV-2 e hanno dimostrato attività antivirale in modelli animali. È stato postulato che la somministrazione di una combinazione di casirivimab e imdevimab potrebbe avere effetti differenziali nei pazienti che hanno prodotto i propri anticorpi anti-proteina spike anti-SARS-CoV-2 (di seguito sieropositivi) rispetto a quelli che non lo hanno fatto (di seguito sieronegativi); è stato ipotizzato che gli effetti potrebbero essere maggiori o limitati a individui sieronegativi che non hanno ancora sviluppato un'efficace risposta anticorpale naturale.

Tra i pazienti con covid-19 non grave, si suggerisce il trattamento con casirivimab-imdevimab, condizionato a quelli a più alto rischio di ospedalizzazione (raccomandazione condizionale/debole)

Una combinazione di prove, valori, preferenze e fattibilità contribuiscono alla raccomandazione condizionale per l'uso di casirivimab-imdevimab solo in pazienti con covid-19 non grave a più alto rischio di ricovero. Sebbene vi siano prove moderate di certezza di una sostanziale riduzione del rischio relativo in caso di ospedalizzazione, solo una minoranza di pazienti a rischio più elevato può ottenere importanti benefici. Nell'assistenza di routine ai pazienti con covid-19 non grave, mancano strumenti per identificare con precisione quelli a più alto rischio di ricovero. Questa limitazione, combinata con la disponibilità limitata del farmaco e la necessità di somministrazione parenterale per un gruppo di pazienti che sono tipicamente assistiti nella comunità, presenta sfide per l'assistenza che i sistemi sanitari devono affrontare.

Nei pazienti non gravemente malati, casirivimab-imdevimab riduce probabilmente il rischio di ricovero e la durata dei sintomi (entrambi di moderata certezza); tuttavia, il beneficio assoluto sarà banale o irrilevante in termini assoluti per tutti tranne quelli a più alto rischio, ai quali l'intervento dovrebbe essere riservato.

Tra i pazienti con covid-19 grave o critico, suggeriamo il trattamento con casirivimab-imdevimab, condizionato a quelli con stato sieronegativo (raccomandazione condizionale/debole)

Nei pazienti con malattia grave o critica, la raccomandazione condizionale a favore riflette la probabilità che i benefici siano limitati ai pazienti con stato sieronegativo. Al fine di tradurre i risultati dello studio nella pratica clinica, la valutazione dello stato sierologico dovrà essere integrata in un percorso decisionale clinico prima della somministrazione del trattamento. Ciò implica una rapida identificazione dello stato sierologico al momento della presentazione della malattia grave o critica per guidare l'uso in questa popolazione.

I dati hanno dimostrato che casirivimab-imdevimab probabilmente riduce la mortalità e la ventilazione meccanica nei pazienti sieronegativi.

Nella popolazione complessiva di pazienti con covid-19 grave e critico, casirivimab-imdevimab potrebbe non avere un impatto sulla mortalità e l'impatto sulla ventilazione meccanica e sulla durata del ricovero è molto incerto.

Bloccanti del recettore dell'interleuchina-6

I bloccanti del recettore dell'IL-6 tocilizumab e sarilumab sono anticorpi monoclonali approvati per l'uso nell'artrite reumatoide. Concentrazioni elevate di IL-6 sono associate a gravi esiti nel covid-19, tra cui insufficienza respiratoria e morte. I bloccanti del recettore dell'IL-6 antagonizzano le forme legate alla membrana e solubili del recettore dell'IL-6, bloccando l'attivazione della citochina e la regolazione della risposta immunitaria all'infezione-

 il trattamento con bloccanti del recettore dell'interleuchina-6 (IL-6) (tocilizumab o sarilumab) per i pazienti con covid-19 grave o critico (raccomandazione forte)

Da notare che i corticosteroidi sono stati fortemente raccomandati in precedenza nei pazienti con covid-19 grave e critico e raccomandiamo che i pazienti che soddisfano questi criteri di gravità dovrebbero ora ricevere sia i corticosteroidi che i bloccanti del recettore dell'IL-6.

Ivermectin

L'ivermectina è relativamente poco costosa e accessibile e alcuni paesi hanno già assistito al suo uso diffuso nel trattamento del covid-19; in altri paesi, c'è una crescente pressione per farlo. L'ivermectina è un agente antiparassitario che interferisce con la funzione nervosa e muscolare degli elminti attraverso il legame dei canali del cloro dipendenti dal glutammato. Attualmente mancano prove convincenti di un meccanismo d'azione per l'ivermectina nel covid-19; qualsiasi beneficio clinico osservato sarebbe inspiegabile.

Si consiglia di non utilizzare l'ivermectina in pazienti con covid-19 se non nel contesto di uno studio clinico, indipendentemente dalla gravità della malattia o dalla durata dei sintomi (raccomandazione forte)

L'ivermectina può avere scarso o nessun effetto sul tempo di miglioramento clinico (bassa evidenza di certezza) e può aumentare il rischio di effetti avversi che portano alla sospensione del farmaco (bassa evidenza di certezza). 

Idrossiclorochina

Si sconsiglia l'uso di idrossiclorochina o clorochina in aggiunta alle cure abituali per il trattamento di pazienti con covid-19, indipendentemente dalla gravità della malattia o dalla durata dei sintomi (raccomandazione forte).

L' idrossiclorochina e la clorochina probabilmente non riducono la mortalità o la ventilazione meccanica e potrebbero non ridurre la durata del ricovero. L'evidenza non esclude il potenziale per un piccolo aumento del rischio di morte e ventilazione meccanica con idrossiclorochina.

L'idrossiclorochina può aumentare il rischio di diarrea e nausea o vomito, un risultato coerente con le prove del suo uso in altre condizioni. Diarrea e vomito possono aumentare il rischio di ipovolemia, ipotensione e danno renale acuto, specialmente in contesti in cui le risorse sanitarie sono limitate. Non è chiaro se e in quale misura l'idrossiclorochina aumenti il rischio di tossicità cardiaca, comprese le aritmie potenzialmente letali, quando viene utilizzata in pazienti con covid-19.

Lopinavir-ritonavir

Si sconsiglia l'uso di lopinavir-ritonavir in aggiunta alle cure abituali per il trattamento dei pazienti con covid-19, indipendentemente dalla gravità della malattia e dalla durata dei sintomi (raccomandazione forte)

Il GDG ha riscontrato una mancanza di prove che lopinavir-ritonavir migliorasse gli esiti importanti per il paziente come la riduzione della mortalità, la necessità di ventilazione meccanica, il tempo per il miglioramento clinico e altri. 

Remdesivir

Si raccomanda di non somministrare remdesivir in aggiunta alle cure abituali per il trattamento dei pazienti ricoverati con covid-19, indipendentemente dalla gravità della malattia (raccomandazione condizionale/debole)

Passando dall'evidenza alla raccomandazione condizionale contro l'uso di remdesivir per i pazienti con covid-19, il GDG ha sottolineato l'evidenza di forse nessun effetto sulla mortalità, la necessità di ventilazione meccanica, il tempo necessario per il miglioramento clinico e altri risultati importanti per il paziente, sebbene di scarsa certezza. Il GDG ha riscontrato una mancanza di prove che remdesivir abbia migliorato gli esiti importanti per i pazienti come la riduzione della mortalità, la necessità di ventilazione meccanica, il tempo per il miglioramento clinico e altri. 

Corticosteroidi

Si raccomanda l’uso dei corticosteroidi sistemici piuttosto che nessun corticosteroide sistemico per il trattamento di pazienti con covid-19 grave e critico (raccomandazione forte)

Questa raccomandazione si applica ai pazienti con covid-19 grave e critico. 

Il GDG ha formulato la sua raccomandazione sulla base dell'evidenza moderata di una riduzione della mortalità a 28 giorni del 3,4% nel covid-19 grave e critico combinato. I corticosteroidi sistemici rispetto all'assenza di terapia con corticosteroidi probabilmente riducono il rischio di mortalità a 28 giorni in questi pazienti. La terapia probabilmente riduce anche la necessità di ventilazione meccanica.

Nel complesso, il GDG ha un'elevata certezza che gli effetti avversi se considerati insieme sono sufficientemente limitati in termini di importanza e frequenza e ha suggerito che i corticosteroidi somministrati per 7-10 giorni non sono associati ad un aumento del rischio di eventi avversi, oltre ad aumentare probabilmente l'incidenza di iperglicemia.

Si suggerisce di non utilizzare i corticosteroidi nel trattamento di pazienti con covid-19 non grave

Questa raccomandazione si applica ai pazienti con malattia non grave indipendentemente dal loro stato di ospedalizzazione. Il GDG ha osservato che i pazienti con covid-19 non grave normalmente non richiederebbero cure acute in ospedale o supporto respiratorio, ma in alcune giurisdizioni questi pazienti possono essere ricoverati solo a scopo di isolamento, in qual caso non dovrebbero essere trattati con corticosteroidi sistemici. 

Se le condizioni cliniche dei pazienti con covid-19 non grave peggiorano (ovvero aumento della frequenza respiratoria, segni di distress respiratorio o ipossiemia) devono ricevere corticosteroidi sistemici.

• Gravidanza: la terapia corticosteroidea prenatale può essere somministrata alle donne in gravidanza a rischio di parto pretermine da 24 a 34 settimane di gestazione quando non vi sono prove cliniche di infezione materna e sono disponibili cure adeguate per il parto e il neonato. Nei casi in cui la donna si presenta con covid-19 lieve o moderato, i benefici clinici del corticosteroide prenatale potrebbero superare i rischi di potenziali danni alla madre. In questa situazione, l'equilibrio tra benefici e danni per la donna e il neonato prematuro dovrebbe essere discusso con la donna per garantire una decisione informata, poiché questa valutazione può variare a seconda delle condizioni cliniche della donna, dei suoi desideri e di quelli della sua famiglia, e risorse sanitarie disponibili.

BMJ